Im November 1911 wurde die neue beschäftigungs- und arbeitstherapeutisch orientierte Heil- und Pflegeanstalt Mainkofen eröffnet.
Anfang Dezember 1911 wurden die ersten Patienten von Deggendorf nach Mainkofen verlegt.

Nach der Währungsreform 1949 konnte mit eigenen Handwerkern begonnen werden, die gröbsten Mängel zu beseitigen. Nach und nach wurden Stationen von Grund auf renoviert und mit neuen Möbeln, Fußbodenbelägen usw. augestattet. Die sanitären Einrichtungen und Installationen wurden Zug um Zug erneuert, schadhafte Dächer und Fenster instand gesetzt. Große Strecken der Dampf-, Kondens- und Wasserleitungen mussten erneuert, die Heizungs-, Warmwasser- und Wasserversorgungsanlagen überholt werden.

Die Situation in Mainkofen war jedoch auch 1950 noch schlecht. Die Zimmer waren mit über 700 Patienten noch immer überfüllt und viele Häuser renovierungsbedürftig. Bett stand an Bett, überall mussten Lager aus Strohsäcken oder sonstigen Notbetten eingeschoben werden.

Mit dem am 30.4.1952 in Kraft getretenen bayerischen Verwahrungsgesetz wurde wieder die zwangsweise Unterbringung von Patienten in psychiatrischen
Krankenhäusern angeordnet. Dadurch sind die Zugangszahlen ab März 1952 erneut gestiegen, so dass der Bettennotstand immer größer wurde.

Die Bebauung eines weiteren äußeren Ringes begann ab dem Jahre 1961 und endete nach zehnjähriger Bautätigkeit 1971. Diese Neubauten entsprachen in der damaligen Zeit den neuesten Erkenntnissen einer psychiatrischen Krankenhausbauweise. Das Verhältnis zwischen der Normalbettenzahl und einer Patientenzahl von 1420 war 1966 in etwa ausgewogen.
Auch die schnelle Entwicklung auf ärztlichem und pflegerischem Gebiet, die neue Behandlungsmethoden mit sich brachte, erforderte große kostspielige Anschaffungen. Modern eingerichtete Abteilungen für Röntgendiagnostik, für Elektrocardiographie und Enzephalographie, ein mit neuzeitlichen Apparaten und Geräten ausgestattetes Laboratorium, wie auch alle notwendigen elektrischen Unterschungs- und Behandlungsgeräte waren zu beschaffen, wie Medizinaldirektor Dr. W. Haack in einer Festschrift 1966 feststellte.

Mit der Errichtung neuer Gebäude im mittleren und äußeren Ring der Anlage begann die Wandlung der Heil- und Pflegeanstalt alten Stils zum leistungsfähigen Nervenkrankenhaus Mainkofen.1972 wurde die Kapazität auf 1400 Betten erweitet. Der niedrigste Krankenstand in diesem Jahr betrug 1418, am 1.12.1972 waren es jedoch wieder 1504 Patienten.1974 wurde der Festsaal zum Teil von eigenem Handwerkspersonal restauriert.

Trotz knapper Mittel werden die wichtigsten geplanten und begonnenen Projekte der Dezentralisierung und Umstrukturierung durchgeführt.
Der Dezentralisierung der psychiatrischen Versorgung in Niederbayern dienten vor allem eine Spezialklinik für 140 psychisch kranke Rechtsbrecher in Straubing und eine geplante Klinik für psychisch Kranke in Landshut. Im Mai 1990 geht die neuerbaute Forensische Klinik in Straubing in Betrieb und 19 psychisch kranke Straftäter werden von Mainkofen nach Straubing verlegt.
1992 wird das moderne Therapie- und Rehabilitationszentrum für 50 Schlaganfallpatienten und Schädel-Hirn-Verletzte fertiggestellt. Sichtbares Zeichen der zunehmenden Differenzierung und Spezialisierung innerhalb der Psychiatrischen Klinik ist der Umbau des Suchtbereiches und der 2. Bauabschnitt des 'Gerontopsychiatrischen Zentrums‘ sowie der Neubau eines Arbeits- und Beschäftigungszentrums mit Cafeteria, Bewegungshalle und Rasenspielfeld (1994) und die Errichtung einer Kindertagesstätte (1991).
Durch Umbau und Sanierung des Diagnostikzentrums (1990), in dem sich neben der Neuroradiologie und der Neurophysiologie das hochmoderne klinisch-chemische Labor befindet, wurden auch für die Psychiatrie unabdingbare Voraussetzungen für verbesserte und nach dem modernsten Kenntnisstand durchführbare diagnostische Maßnahmen geschaffen.
Eine neue Interimsklinik mit 2 Stationen und 72 Betten ermöglichte ab 1991 durch vorübergehende Aufnahme der Patienten die Sanierung weiterer Krankenstationen. Außerdem wurden mit einem neuen 40-Betten-Langzeitpflegehauses (B 13) erstmals chronisch psychisch Kranke so untergebracht, dass sie wieder einen eigenen Lebensraum entwickeln konnten. Durch ein entsprechendes Ambiente konnte dadurch die verloren gegangene soziale Kompetenz unter therapeutischer Anleitung so weit wieder verbessert werden, dass bei einem beachtlichen Teil der Patienten eine Entlassung aus der Klinik möglich wurde.

Im Januar 2004 wird das 90 Jahre alte Kesselhaus abgeschaltet. Die Energieversorgung der Klinik übernimmt das neue Biomasse-Heizkraftwerk. Am 24. November wird Richtfest der neuen Aufnahmeklinik gefeiert.
Die Bettenzahl in der Klinik für Neurologische Rehabilitation wird 2005 auf 36 Betten aufgestockt, dafür wurde die Tagklinik geschlossen. Die Stroke Unit-Einheit der Neurologischen Klinik wird zertifiziert.
Im Mai 2006 geht die Autogas-Tankstelle in Mainkofen offiziell in Betrieb.
Die neue Aufnahmeklinik mit Infozentrum wird im Juni offiziell eingeweiht. Die Psychiatrische Instituts-ambulanz zieht im Juli in die neuen Räume Haus B 6.
Patienten und Personal von Gebäude B 4 ziehen 2007 in die sanierte Interimsklinik D 9. Die künftige Nutzung von Haus B 4, das ursprünglich nach Bau der Aufnahmeklinik abgerissen werden sollte, ist weiter offen.

Zur Umsetzung des bayerischen Psychiatrieplanes wurde im September 2013 in Passau ein weiteres Bezirkskrankenhaus eröffnet.